نوتروفیل چیست؟ – به زبان ساده + کار و درمان
گلبولهای سفید سربازان سیستم ایمنی بدن هستند که از بدن در برابر باکتریها، قارچها، ویروسها، انگلها و هر ذره مهاجم خارجی که سلامت بدن را به خطر بیندازد، محافظت میکنند. نوتروفیل یکی از این سلولها و اولین گلبول سفیدی است که به محل عفونت میرسد و با فاگوسیتوز ذره خارجی از بدن محافظت میکند. در این مطلب شکل و ساختار، آزمایش و کموتاکسی نوتروفیل را توضیح میدهیم.
نوتروفیل چیست ؟
نوتروفیل، نوتروسیت، هتروفیل یا لوکوسیتهای چند هستهای، فراوانترین گرانولوسیتهای بدن هستند که در افراد مختلف ۴۰ تا ۷۰٪ کل گلبولهای سفید بدن را به خود اختصاص میدهند. این سلولها از تمایز سلولهای میلوئیدی در مغز استخوان به وجود میآیند و در دفاع غیر اختصاصی شرکت میکنند. این سلولها در رنگآمیزی سلولی ائوزین هماتوکسین به رنگ صورتی خنثی دیده میشوند، به همین دلیل نوتروفیل (خنثیدوست) نام دارند. این گلبولهای سفید در پاسخ به هیستامین ترشح شده از ماستسل بافت فعال میشوند، با کموتاکسی به محل عفونت میرسند و ذره بیگانه را فاگوسیتوز میکنند.
شکل و ساختار نوتروفیل
اندازه سلولهای کروی نوتروفیل در خون معمولا بین ۱۲ تا ۱۵ میکرون (میانگین ۸ میکرون در فرد سالم) است. تغییر آرایش اسکلت سلولی در نوتروفیلهای فعال شده با تغییر شکل سلول امکان خروج نوتروفیل از خون و فاگوسیتوز پاتوژنها را فراهم میکند. هسته این سلولهای ایمنی از ۳ تا ۵ لوب تشکیل میشود که بهوسیله رشتههای نازک DNA بههم متصل هستند. سیتوپلاسم این سلولها از تعداد زیادی وزیکولهای اولیه و ثانویه تشکیل شده است. سیتوکینها در وزیکولهای اولیه یا آزوروفیلیک و آنزیمهای هیدرولازی (ازجمله آلفا دیفنسین، لیزوزیم، کاتاپسین، پروتئیناز ۳، آزوروسیدین، ژلاتیاز و کلاژناز) در وزیکولهای ثانویه ذخیره شدهاند. دستگاه گلژی و میتوکندی در این سلولها کوچکتر از سایر سلولهای بدن است و شبکه اندوپلاسمی در سیتوپلاسم نوتروفیل وجود ندارد.
چرخه زندگی نوتروسیت
روزانه بیش از سلول نوتروفیل در سلولهای مغز استخوان تشکیل میشود. این نوتروفیلها با جریان خون حرکت میکنند و در صورت وجود التهاب یا عفونت وارد بافت آسیبدیده میشوند. در بافت آسیبدیده پس از از بین بردن پاتوژنهای میکروبی و قارچی بهوسیله ماکروفاژ فاگوسیتوز شده و زندگی انها پایان مییابد. با این وجود تعداد نوتروفیلهای جریان خون در یک فرد سالم همیشه ثابت است. چرخه زندگی این لوکوسیتها از سه مرحله تشکیل، خروج از مغز استخوان و خروج از خون تشکیل شده است.
تشکیل نوتروفیل در مغز استخوان
نوتروفیلها در مغز قرمز استخوان و از تمایز سلولهای بنیادی خونسازی یا «هماتوپویتیک» (Hematopoietic Stem Cells) به وجود میآیند. از تمایز این سلولها، «سلولهای اجدادی چند توان» (Multipotent Progenitor | MPP) تشکیل میشود. در ادامه MPP به لنفوئیدهای اولیه اجدادی و چندتوان ( Lymphoid-Primed Multipotent progenitors | LMPPs) و سپس سلولهای اجدادی گرانولوسیت-مونوسیت (GMPs) تمایز مییابند. اتصال فاکتور تحریک کولونی گرانولیست (G-CSF) به گیرندههای سطحی این سلولهای اجدادی، رونویسی ژنها تمایز سلول به میوبلاست را تحریک میکند. این مسیر با تشکیل پرومیلوسیت، میلوسیت، متا میلوسیت، سلول باند و در نهایت نوتروفیل بالغ تکمیل میشود. تمایز این سلولها با تغییرات ساختاری همراه است.
- مورفولوژی هسته از شکل کروی ابتدا به شکل باندی و سپس لوبولی تغییر میکند.
- بیان رسپتور اینتگرین و رسپتور کموکین ۴ (CXCR4) در این سلولها کاهش و بیان رسپتور CXCR2 و TLR4 افزایش مییابد. این گیرندهها با اتصال به مولکول چسبنده سلولی رگ (vascular cell adhesion molecule 1 | VCAM1) و فاکتور مشتق از استروما (CXCL12) در سلولهای مغز استخوان از خارج شدن نوتروفیل قبل از بلوغ جلوگیری میکنند.
- گرانولهای اولیه (آزوفیل) در مرحله میوبلاست تا پرومیوبلاست، گرانولهای ثانویه (ویژه) در مرحله میلوسیت و متامیلوسیت، گرانولهای سوم (ژلاتیناز) در سلولهای باند و گرانولهای ترشحی در نوتروفیلهای بالغ وجود دارند.
خروج نوتروفیل از مغز استخوان
خروج نوتروفیل از سلولهای مغز استخوان بهوسیله کموکین-رسپتور تنظیم میشود و در شرایط فیزیولوژیک بدن تنها ۱ تا ۲٪ نوتروفیلهای بدن در جریان خون قرار دارند. استئوبلاستها سلولهای استخوانسازی هستند که با تولید CXCL12 (لیگاند رسپتور CXCR4) در تنظیم خروج نوتروفیل از این بافت نقش دارند. G-CSF با تداخل در برهمکنش CXCL12-CXCR4 خروج نوتروفیل بالغ از مغز استخوان را بهوسیله افزایش بیان CXCR2 در مگاکاریوسیتها، کاهش بیان CXCL12 از سلولهای استرومای مغز استخوان و کاهش بیان CXCR4 در نوتروفیل، تحریک میکند. به علاوه ترشح سیتوکینهای اتصالی به CXCR2 از اندوتلیال مویرگ، خروج این گرانولوسیت از بافت استخوان را تسهیل میکند.
کموتاکسی نوتروفیل چیست ؟
در پاسخهای التهابی نوتروفیل با اتصال گیرنده سطحی به سیتوکینهای ترشح شده از بافت آسیبدیده و ماستسلها به سمت محل عفونت و در جهت افزایش کموکینها حرکت میکند. به این فرایند کموتاکسی گفته میشود. نوتروفیل پس از رسیدن به محل عفونت با فرایند دیاپدز یا «آبشار اتصال لوکوسیت» (Leukocyte Adhesion Cascade) از رگ وارد مایع میانبافتی میشود. برای شروع این فرایند رونویسی ژن مولکولهای چسبنده در اندوتلیال مویرگ محل عفونت، بهوسیله سیتوکینهای ترشح شده از بافت آسیب دیده فعال میشود. E و P سلکتین بیان شده پس از قرار گرفتن در غشای اندوتلیال با گیرندههای گلیکوپروتئینی نوتروفیلها برهمکنش میدهند و حرکت سلول روی دیواره مویرگ را به دنبال دارد. در ادامه اینتگرین که در پاسخ به کموکینها در غشای نوتروفیل قرار گرفته است با گلیکوپروتئینهای غشای مویرگ ازجمله ICAM-1 و ICAM-2 برهمکنش میدهد و از حرکت نوتروفیل جلوگیری میکند. اتصال متوالی نوتروفیل به گیرندههای سلول اندوتلیال و تغییر آرایش اسکلت سلولی مسیر خروج این گرانولوسیت از مویرگ را فراهم میکند.
نوتروفیلها پس از ورود به بافت در جهت شیب غلظت کموکینها (ازجمله فرمیل-متیونیل-لوسیل-فنیل آلانین (fMLF) و آنافیلاتوکسین C5a) و با اتصال متوالی به این پیکهای شیمیایی محل اصلی عفونت را پیدا میکنند. علاوه بر کموکینها، سیستم عصبی سمپاتیک در تنظیم خروج نوتروفیلها از خون نقش دارد. پیام اعصاب آدرنرژیک (اعصاب آزادکننده اپینفرین و نوراپینفرین)، سبب افزایش بیان ژن سلکتین در غشای سلولهای اندوتلیال و خروج نوتروفیل از جریان خون میشود.
نوتروفیلها پس از تجزیه میکرواورگانیسم یا در مسیر از بین بردن آن، آپوپتوز میشوند. فاگوسیتوز بقایای این سلول آپوپتوز شده بهوسیله ماکروفاژهای مستقر در بافت یا سلولهای دندریتی پایان چرخه نوتروفیل است. در شرایط فیزیولوژیک بیان CXCR4 در نوتروفیلهای پیر افزایش مییابد. این گیرنده بازگشت نوتروفیل به مغز استخوان و تجزیه آن را تسهیل میکند.
نقش نوتروفیل در سیستم ایمنی
نوتروفیلها در پاسخ به کموکین و سیتوکینهای ترشح شده از سلول آسیبدیده و ماستسلها از جریان خون خارج میشوند. این لوکوسیتها در بافت آلوده با یکی از روشهای «فاگوسیتوز» (Phagocytosis)، آزاد کردن «گرانولها» (Degranulation) و «دام خارج سلولی» (Neutrophil Extracellular Traps| NETs) میکرواورگانیسم پاتوژن را از بین میبرند.
فاگوسیتوز
ماکروفاژ، سلول دندریتی و نوتروفیل فاگوسیتهای سیستم ایمنی بدن انسان هستند. این لوکوسیتها آنتیژنهای میکرواورگانیسمها را شناسایی و پس از بلع سلول با آنزیمهای هیدرولازی آن را از بین میبرند. «رسپتورهای شناساییکننده الگو» (Pattern Recognition Receptors | PRRs) و «رسپتورهای اوپسونیک» (Opsonic Receptors) در غشای نوتروفیلها وظیفه شناسایی آنتیژن را بر عهده دارند.
- رسپتورهای شناساییکننده الگو: این رسپتورهای الگوی مولکولی خاصی (توالی کربوهیدراتی یا آمینواسید) در پاتوژن را شناسایی میکنند. لکتینهای نوع C، مولکولهای شناسایکننده شبیه لکتین و «رسپتورهای اسکونجر» (Scavenger Receptors ) از انواع این رسپتورها هستند. گیرندههای TLR و NOD لایک (گیرندههای اتصالی به نوکلئیک اسید) انواعی از PRR هستند که به فاگوستوز ذره بیگانه کمک میکنند.
- رسپتورهای اوپسونیک: این رسپتورها مولکول میزبانی (اوپسونین) که به آنتیژن متصل شده است را شناسایی میکنند. آنتیبادی، فیبرونکتین، پروتئینهای مکمل، لاکتاهرین و لکتین اتصالی به مانوز، اوپسونینهایی هستند که فاگوسیتوز پاتوژنها را تسهیل میکنند. رسپتورهای Fc (اتصالی به زنجیره Fc آنتیبادیهای A و G) و کامپلمان (اتصالی به پروتئین مکمل C3b) در این گروه قرار میگیرند.
اتصال لیگاند-رسپتور ممکن است با فعال کردن پروتئینهای درون سلولی آرایش اکتینهای اسکلت سلولی را تغییر دهد و سلول با تشکیل پای کاذب ذره خارجی را با وزیکول (فاگوزوم) به سیتوپلاسم منتقل کند. تعداد کمی از پاتوزنها ازجمله باکتریهای سامونلا و شیگلا این مسیر فاگوسیتوزی را فعال میکنند. ذره خارجی ممکن است با اتصال متوالی گیرندههای سطحی نوتروفیل به آنتیژنها، پاتوزن را بهوسیله وزیکول به سیتوپلاسم منتقل کند. بیشتر باکتریها بهوسیله این مکانیسم فاگوسیتوز میشوند. فاگوزوم سیتوپلاسمی با لیزوزوم ادغام شده و آنزیمهای هیدرولازی میکرواورگانیسم را تجزیه میکند. نوتروفیلها علاوه بر آنزیمهای هیدرولازی، از رادیکالهای آزاد (سوپراکسیدها، هیدروژن پراکسید، هیپوکلریکاسید، رادیکالهای هیدروکسیل و کلر آمین) برای از بین بردن باکتری فاگوسیتوز شده استفاده میکنند.
اکسیداز وابسته به NADPH آنزیمی دو زیرواحدی است که در نوتروفیلهای غیرفعال بخشی از آن در غشای پلاسمایی قرار دارد و زیرواحد دیگر آن محلول در سیتوپلاسم سلول است. در فرایند فاگوسیتوز زیرواحد سیتوپلاسمی به غشا منتقل میشود و در ساختار فاگوزوم قرار میگیرد. اکسیداز با انتقال الکترون NADPH سیتوپلاسمی به مولکول اکسیژن درون فاگوزوم رادیکال سوپراکسید () تولید میکند. سوپراکسید یونی بسیار ناپایدار است و بلافاصله با مولکولهای آب واکنش میدهد. از واکنش این دو ماده در سلول رادیکالهای هیدروژن پراکسید تولید میشود. لیپیدها، پروتئینها و اسید نوکلئیکهای ساختار سلولی حساسیت زیادی به رادیکالهای آزاد دارند. با از بین ساختار این مولکولهای زیستی پاتوژن باکتریایی یا قارچی فاگوسیتوز شده همراه نوتروفیل از بین میرود.
رهایش گرانول ها
فرایند فاگوسیتوز حرکت وزیکولهای ذخیرهای آزوفیلیک را تحریک میکند. این وزیکولها با غشای فاگوزوم (از بین بردن باکتری داخل سلولی) یا سیتوپلاسم سلول (از بین بردن باکتری خارج سلولی) ادغام میشوند. آلفا دیفنسین یکی از پروتئینهای آنتیباکتریال نوتروفیل است که در وزیکولهای آزوفیلیک ذخیره میشود. این پروتئین کاتیونی به غشای منفی باکتری متصل میشود و با تشکیل کانال نفوذپذیری غشا را افزایش میدهد. در نتیجه ورود آب و الکترولیت به سلول منجر به لیز شدن آن خواهد شد. به علاوه این پروتئین در فراخوانی نوتروفیلهای بیشتر بهوسیله کموتاکسی و تحریک واکنش التهابی نقش دارد.
آزوسیدین، الاستاز، کاتاپسین G و پروتئیناز ۳ اعضای خانواده سرپروسیدین هستند. ساختار این مولکولها شبیه به سرین پروتئاز است و به جز آزوسیدین همه عملکردی مشابه این آنزیم دارند. الاستاز نوتروفیل با شکستن پیوند پروتئين A در غشای ای کلای و بههمریختن ساختار غشا این باکتری را از بین میبرد.
دام خارج سلولی نوتروفیل
یکی دیگر از مکانیسمهای نوتروفیل (زنده و در حال مرگ) برای از بین بردن پاتوژنها ایجاد ساختارهای توری شکل خارج از سلول است. این مکانیسم دفاعی دام خارج سلولی (NETs) نوتروفیل نام دارد. دام خارج سلولی از رشتههای کروماتینی نازکی (ژنوم نوتروفیل) تشکیل شده است که پروتئینهای گرانولی بین آنها قرار دارند. بسیاری از باکتریها با ترشح نوکلئاز این مکانیسم دفاعی را خنثی میکنند.
بیماری های نوتروفیلی
از نوتروفیلها به عنوان سربازان سیستم ایمنی ذاتی یاد میشود. این لوکوسیتها اولین گلبولهای سفیدی هستند که به محل عفونت میرسند و با فاگوسیتوز، آزاد کردن گرانولهای سیتوپلاسمی و تشکیل دام خارج سلولی پاتوژنها را از بین می برند. تعداد گلبولهای سفید در خون یک بزرگسال سالم ۴۰۰۰ تا ۱۱۰۰۰ سلول در هر میکرولیتر خون است که ۶۰ تا ۷۰٪ آن (۲۵۰۰ تا ۷۰۰۰ سلول) نوتروفیلهای بالغ در جریان خون سیستمی هستند. در نوتروفیلا تعداد این سلولها از ۷۰۰۰ بیشتر و نوتروپنیا تعداد این سلول از ۲۵۰۰ عدد در میکرولیتر خون کمتر میشود.
آزمایش نوتروفیل
«شمارش کامل نوتروفیل» (Absolute Neutrophil Count | ANC) آزمایشی است که برای شمارش نوتروفیلها (سلولهای باندی و بالغ) و سایر گرانولوسیتهای موجود در خون و تشخیص بیماریهای سیستم ایمنی استفاده میشود. تعداد نوتوفیلها در پایان این آزمایش بهوسیله حاصل ضرب درصد نوتروفیلهای بالغ (M%) و باندی (IM%) در تعداد کل گلبولهای سفید (WBC)، تقسیم بر ۱۰۰۰ محاسبه میشود. درصد طبیعی ANC در بزرگسالان بین ۴۰ تا ۴۵ است.
نوتروفیل بالا نشانه چیست ؟
«نوتروفیلیا» (Neutrophilia) به اختلال افزایش تعداد نوتروفیلها در خون گفته میشود که ممکن است با افزایش دمای بدن به دلیل واکنشهای التهابی همراه باشد. «نوتروفیلیای کاذب» (Factitious Neutrophilia)، نوتروفیلیای اولیه و نوتروفیلیای ثانویه سه نوع مختلف این اختلال سیستم ایمنی هستند.
- نوتروفیلیای کاذب: این اختلال به دلیل اشتباهات انسانی در آمادهسازی نمونه برای آزمایش خون ایجاد میشود و اختلال فیزیولوژیک نیست.
- نوتروفیلیای اولیه: در نوتروفیلیای اولیه اختلال در مکانیسمهای تنظیمی مغز استخوان تولید نوتروفیلها در این بافت را افزایش میدهد. در نتیجه تعداد نوتروفیلهای جریان خون افزایش مییابد.
- نوتروفیلیای ثانویه: نوتروفیل فعال در پاسخ به محرکهای مولکولی تکثیر میشود و تعداد آن در خون افزایش مییابد.
نوتروفیلیای کاذب
اگر در آمادهسازی نمونه خون از میزان کافی ترکیبات ضدانعقاد (هپارین، سیترات یا ترکیبات بر پایه EDTA) استفاده نشود، تودههای پلاکتی در دستگاه شمارش سلول، تعداد نوتروفیلها را بیشتر از تعداد واقعی اعلام میکند (نوتروفیلیای کاذب). در این شرایط میتوان آزمایش خون را مجدد تکرار یا اسمیر خون را زیر میکروسکوپ بررسی کرد. رسوب کروگلوبولین در خون یکی دیگر از عوامل ایجاد نوتروفیلای کاذب است. برای حذف این عامل مزاحم، نمونه خون بیمار در دمای طبیعی بدن بررسی میشود.
نوتروفیلیای اولیه
عوامل طولانیمدت (مزمن | Chronic) و کوتاهمدت (حاد | Acute) فراوانی ممکن است منجر اختلال در تنظیم تولید نوتروفیلها در مغز استخوان و ایجاد نوتروفیلیای اولیه در فرد شوند. افزایش مزمن و ذاتی لوکوسیتها (Chronic Idiopathic Leukocytosis)، نئوپلاسم میلوپرولیفریتیو (Myeloproliferative Neoplasms | MPN) و اختلال ژنتیکی سه عامل مهم ایجاد نوتروفیلیای اولیه هستند.
- افزایش مزمن و ذاتی لوکوسیتها: نوتروفیلیا معمولا به وضعیتی گفته میشود که تعداد نوتروفیلها در فرد حداقل به اندازه ۲ اانحراف معیار بالاتر از میانگین باشد. بر اساس این معیار بخشی از جامعه به نوتروفیلیای مزمن مبتلا هستند.
- نئوپلاسم میلوپرولیفریتیو: MPN مجموعهای سرطانها هستند. در این مجموعه بیماریها افزایش تکثیر و تمایز سلولهای میلوئیدی منجر به افزایش تولید گلبولهای قرمز، لوکوسیتها و پلاکتها میشود. لوکمیای مزمن میلوئیدی (Chronic myeloid leukemia)، ترومبوسایتوسیس ضروری (essential thrombocythemia)، پلیسایتمیا ورا (polycythemia vera)، لوکمیای مرمن میولومونوسیت و لوکمیای میلومونوسیت جونیل ( Juvenile myelomonocytic leukemia) از انواع تومورهای مغز استخوان همراه با نوتروفیلیا هستند.
- اختلال ژنتیکی: جهش ژنهای مولکولهای اتصالی در نوتروفیلها خروج این سلولها از مغز استخوان، شرکت در واکنشهای دفاعی و بازگشت آنها به این بافت را مختل میکند. این اختلال بیشتر در کودکان و نوزادان دیده میشود و اختلالهای در سیستم ایمنی بزرگسالان ایجاد میکند.
نوتروفیلیای ثانویه
در این اختلال تعداد نوتروفیلها به دلیل واکنشهای بدن افزایش مییابد و به سلولهای بنیادی بدن ارتباطی ندارد. مهمترین دلیل نوتروفیلیای ثانویه التهاب و عفونت در بخشهای مختلف بدن است. نوع پاتوژن ورودی به بدن در آزمایش خون با علاسم مختلفی شناخته میشود. در عفونتهای ویروسی افزایش نوتروفیلها با تغییر لنفوسیتها همراه است. اما در عفونتهای باکتریای افزایش درصد سلولهای بندی، گرانولهای سمی و «اجسام دوهل» (Döhle bodies) در اسمیر خون سیستمی همراه است.
عامل دیگر ایجاد نوتروفیلیای ثانویه، نئوپلاسمهای خارج از مغز استخوان است. ابتلا به تعداد زیادی از تودههای توموری تعداد نوتروفیلهای خون افزایش مییابد. این اختلال به دلیل متاستاز مغز استخوان، التهابهای وابسته به تومور، عفونتهای مختلف و کورتیکواستروئیدهای تجویزی ابجاد شود. به علاوه مصرف برخی دارو ازجمله رتینوئیکاسید تمام ترانس و فاکتورهای تحریک نوترکیبی کولونی گرانولیست و ماکروفاژ (افزایش تولید نوتروفیلها در مغز استخوان)، گلوکوکورتیکوئید و پلاریکسافور (افزایش رهایش نوتروفیل از مغز استخوان)، لیتیوم و کتکول آمینها منجر به افزایش تعداد نوتروفیلها در خون میشود.
نوتروفیل پایین نشانه چیست ؟
«نوتروپنیا» (Neutropenia) به شرایطی گفته میشود که تعداد نوتروفیلهای خون از حداقل طبیعی در میلیلیتر خون (۲۵۰۰ cells/microL) کمتر میشود. این بیماری را میتوان در دو دسته بدو تولد (به دلیل جهش اتوزومی در ژن الاستاز نوتروفیل) و اکتسابی بررسی کرد. کمبود ویتامین B12 و فولیکاسید، «کمخونی وابسته به سلولها» (Aplastic Anemia)، تومور، مصرف برخی داروها، بیماریهای متابولیکی، سوتغذیه و مکانیسمهای سیستم ایمنی با کاهش تولید نوتروفیلها همراه هستند.
جمع بندی
در این مطلب توضیح دادیم که نوتروفیل اولین گلبول سفیدی است که با کموتاکسی از خون خارج شده و به محل عفونت میرسد. این لوکوسیت با فاگوسیتوز، آزاد کردن گرانولهای سیتوپلاسمی و دام خارج سلولی میکروبها را از بین میبرد. همچنین توضیح دادیم بیماریهای مختلف با افزایش یا کاهش تعداد طبیعی این سلولها در خون همراه است.
با سلام و سپاس از مطالب آموزنده و مفید و آموزش و آگاهی بخشی شما،
در آزمایش خون خواهرم ( 66 ساله) neutrophil با عدد 73 تعیین شده، خواهسمندم تحلیل و تفسیر آنرا را بفرمایید، .. با تشکر و قدردانی از محبت شما🌹🙏